A differenza dei primi tre giochi della serie, Saints Row 4 non è incentrato sul personaggio principale che sconfigge tre bande rivali per conquistare una città. I Saints sono ormai diventati un nome familiare e il loro leader è diventato il presidente degli Stati Uniti. Gli antagonisti di Saints Row 4 sono una razza aliena invasore nota come Zin. La maggior parte del gioco si svolge all'interno di una simulazione al computer della città di Steelport controllata dallo Zin, dove il protagonista sta cercando di liberare

se stesso e i suoi compagni.