Resident Evil 4 HD si basa direttamente sulla porta Wii, con tutte le nuove funzionalità aggiunte dalla Wii. Alcune delle caratteristiche principali di questa versione sono la straordinaria grafica HD che funziona a 60 fotogrammi al secondo senza intoppi per la prima volta. Presenta anche una revisione visiva completa per portare questo venerato titolo alla massima qualità grafica di sempre. È stato completamente ottimizzato per l'ampio schermo, i testi sono stati resi più nitidi e le texture sono state aggiornate su personaggi, sfondi e oggetti di gioco. Tuttavia, va notato che le cutscene dello scenario Separate Ways non sono in HD e la loro risoluzione è stata ridotta e inserite in formato seppia. A parte l'HUD aggiornato, il Movie Browser è stato corretto per visualizzare ora le cut-scene in tempo reale invece delle cut-scene pre-renderizzate per PS2, come nella versione Wii. I trucchi dei costumi dei Mercenari rimangono e funzionano