A franchise első három játékától eltérően, Saints Row 4 nem a főszereplő köré összpontosul, aki három rivális bandát legyőz egy város átvétele érdekében. A szentek mára háztartási névvé váltak, és vezetőjük az Egyesült Államok elnöke lett. A Saints Row antagonistái 4 egy betörő idegen faj, amelyet Zin néven ismernek. A játék nagy része Steelport városának számítógépes szimulációján belül zajlik, amelyet a Zin irányít, ahol a főszereplő megpróbálja

kiszabadítani magát és társait.