Resident Evil 4 HD se basa directamente en el puerto de Wii y tiene todas las funciones nuevas que ha añadido la Wii. Algunas de las características clave de esta versión son los impresionantes gráficos HD que se ejecutan a una velocidad fluida de 60 cuadros por segundo por primera vez. También incluye una revisión visual completa para llevar este venerado título a la mejor calidad gráfica de la historia. Se ha optimizado completamente para la pantalla panorámica, se han afinado los textos y se han mejorado las texturas de los personajes, los fondos y los objetos del juego. Sin embargo, cabe señalar que las escenas del escenario Separate Ways no están en HD y se les ha reducido la resolución y se han colocado en formato sepia. Además del HUD actualizado, el navegador de películas ahora muestra escenas en tiempo real en lugar de las escenas renderizadas previamente para PS2, como en la versión para Wii. Los disfraces de Mercenarios engañan, permanecen y funcionan a pleno rendimiento.