Call of Duty: Ghosts tiene lugar después de un evento catastrófico que cambió el equilibrio global de poderes en el mundo. Como resultado, los Estados Unidos ya no son reconocidos como una superpotencia. Diez años después del evento, un enemigo invisible emerge como una amenaza, pero los restos de fuerzas especiales estadounidenses de cada rama se reunieron para crear un grupo de élite de soldados conocidos como los "fantasmas", que están decididos a erradicar todas las amenazas para proteger a los débiles y los restos de América.