In tegenstelling tot de eerste drie games in de franchise, draait Saints Row 4 niet om het hoofdpersonage dat drie rivaliserende bendes verslaat om een stad over te nemen. De Saints zijn nu een begrip geworden en hun leider is de president van de Verenigde Staten geworden. De tegenstanders in Saints Row 4 zijn een binnenvallend buitenaards ras dat bekend staat als de Zin. Het grootste deel van het spel speelt zich af in een computersimulatie van de stad Steelport, bestuurd door de Zin, waar de hoofdpersoon zichzelf en zijn metgezellen probeert te bevrijden