Resident Evil 4 HD is rechtstreeks gebaseerd op de Wii-poort en bevat alle nieuwe functies die de Wii heeft toegevoegd. Enkele van de belangrijkste kenmerken van deze versie zijn verbluffende HD-graphics die voor het eerst met een vloeiende snelheid van 60 frames per seconde draaien. Het is ook voorzien van een complete visuele revisie om deze gerespecteerde titel naar de hoogste grafische kwaliteit ooit te brengen. Het is volledig geoptimaliseerd voor het brede scherm, teksten zijn aangescherpt en de texturen van personages, achtergronden en voorwerpen in de game zijn verbeterd. Er moet echter worden opgemerkt dat de tussenfilmpjes van het Separate Ways-scenario niet in HD zijn en dat de resolutie is verlaagd en in sepia-formaat is geplaatst. Afgezien van de bijgewerkte HUD, is de Movie Browser zo aangepast dat hij nu realtime tussenfilmpjes weergeeft in plaats van het vooraf gerenderde PS2-filmpje, zoals in de Wii-versie. De kostuums van Mercenaries cheat blijven bestaan en werken volledig