In deze first-person western-RPG kruipt de speler in de huid van Courier 6. Hij overleeft ternauwernood nadat hij van zijn lading is beroofd, neergeschoten en in een ondiep graf is gestopt door een maffiabaas uit New Vegas. De Courier gaat op pad om hun overvallers op te sporen en hun lading terug te halen, en raakt verstrikt in het complexe ideologische en sociaaleconomische web van de vele facties en nederzettingen van het postnucleaire Nevada