Call of Duty: Ghosts speelt zich af na een catastrofale gebeurtenis die de wereldwijde machtsverhoudingen in de wereld heeft veranderd. Als gevolg hiervan worden de Verenigde Staten niet langer erkend als een supermacht. Tien jaar na de gebeurtenis duikt een onzichtbare vijand op als een bedreiging, maar de restanten van Amerikaanse speciale troepen uit elke tak kwamen samen om een elitegroep van soldaten te vormen, bekend als de „Ghosts”, die vastbesloten zijn om alle bedreigingen uit te roeien om de zwakken en de overblijfselen van Amerika te beschermen