Brothers wordt gepresenteerd vanuit een derdepersoonsperspectief met uitzicht op de twee broers. De broers worden afzonderlijk bewogen door twee duimsticks op de controller. De triggers van de controller zorgen er ook voor dat de betreffende broer interageert met de gamewereld, zoals praten met een personage dat geen speler is of zich vastgrijpt op een richel of voorwerp. De oudere broer is de sterkste van de twee en kan aan de hendels trekken of zijn jongere broer naar grotere ruimtes brengen, terwijl de jongere tussen smalle spijlen kan passeren. De speler vordert door de twee broers tegelijkertijd te manipuleren om verschillende puzzels te voltooien, waarbij de speler vaak beide broers moet manipuleren om verschillende functies uit te voeren (zoals de ene leidt een vijandig personage dat geen speler is terwijl de andere zich een weg baant). Als een van de broers van grote hoogte valt of geblesseerd raakt, begint het spel opnieuw bij een recent checkpoint. Alle dialogen in de game worden in een fictieve taal gesproken, dus het verhaal wordt overgebracht door middel van acties, gebaren en