A Resident Evil 4 HD közvetlenül a Wii porton alapul, és rendelkezik az összes új funkcióval, amelyet a Wii hozzáadott. Ennek a verziónak néhány legfontosabb jellemzője a lenyűgöző HD grafika, amely először simán fut 60 képkocka másodpercenként. Teljes vizuális átalakítást is tartalmaz, hogy ezt a tisztelt címet a valaha volt legmagasabb grafikai minőségre hozza. Teljesen optimalizálták a széles képernyőre, a szövegeket élesítették, és a textúrákat frissítették karakterekre, háttérrel és játékon belüli tárgyakra. Meg kell azonban jegyezni, hogy a Separent Ways forgatókönyv forgatókönyvének jelenetei nem HD-ben vannak, felbontásukat csökkentették és szépia formátumban helyezték el. A frissített HUD-n kívül, a Movie Browser rögzítve van, hogy most valós idejű vágott jeleneteket jelenítsen meg a PS2 előre renderelt vágott jelenet helyett, mintha a Wii verzió lenne. A zsoldosok jelmezei csalnak maradnak és