Ebben az első személyű nyugati RPG-ben, a játékos vállalja a Courier szerepét 6, alig maradt életben, miután kirabolták rakományukat, egy New Vegas-i maffiafőnök lelőtte és sekély sírba tette. A futár arra törekszik, hogy felkutassák rablóikat és visszaszerezzék rakományukat, és összekuszálódik a nukleáris utáni Nevada számos frakciójának és településének összetett ideológiai és társadalmi-gazdasági hálójában