Contrairement aux trois premiers jeux de la franchise, Saints Row 4 ne met pas l'accent sur le fait que le personnage principal bat trois gangs rivaux afin de s'emparer d'une ville. Les Saints sont désormais connus et leur chef est devenu président des États-Unis. Les antagonistes de Saints Row 4 sont une race extraterrestre envahissante connue sous le nom de Zin. La majeure partie du jeu se déroule dans le cadre d'une simulation informatique de la ville de Steelport contrôlée par les Zin, où le protagoniste tente de se libérer et de libérer ses compagnons