Resident Evil 4 HD est directement basé sur le port Wii et possède toutes les nouvelles fonctionnalités ajoutées par la Wii. Parmi les principales fonctionnalités de cette version, citons des graphismes HD époustouflants qui s'exécutent pour la première fois à une vitesse fluide de 60 images par seconde. Il propose également une refonte visuelle complète pour apporter à ce titre vénéré la plus haute qualité graphique jamais atteinte. Il a été entièrement optimisé pour le grand écran, les textes ont été affinés et les textures ont été améliorées sur les personnages, les arrière-plans et les objets du jeu. Il convient toutefois de noter que les cinématiques du scénario Separate Ways ne sont pas en HD et que leur résolution a été abaissée et placée au format sépia. Outre le HUD mis à jour, le navigateur de films a été corrigé pour afficher désormais les cinématiques en temps réel au lieu des cinématiques pré-rendues sur PS2, comme c'était le cas pour la version Wii. Les costumes de Mercenaries trichent toujours et fonctionnent pleinement