Dans ce RPG western à la première personne, le joueur incarne Courier 6, survivant à peine après avoir été volé de sa cargaison, abattu et jeté dans une tombe peu profonde par un chef de la mafia de New Vegas. Le Courrier part à la recherche de leurs voleurs et à récupérer leur cargaison, mais finit par se retrouver mêlé au réseau idéologique et socio-économique complexe des nombreuses factions et colonies du Nevada post-nucléaire