Die Ereignisse von S.T.A.L.K.E.R.: Call of Pripyat entfalten sich kurz nach dem Ende von S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Tschernobyl. Nachdem die Regierung über den offenen Weg zum Zentrum der Zone entdeckt hat, beschließt sie, eine groß angelegte militärische "Fairway"-Operation durchzuführen, die darauf abzielt, die CNPP unter Kontrolle zu nehmen. Nach dem Plan der Operation ist die erste militärische Gruppe, eine Luft-Scouting des Territoriums durchzuführen, um die detaillierten Layouts der anomalen Felder Standort zu erfassen. Danach sollen die wichtigsten Streitkräfte unter Verwendung der Karten entsandt werden. Trotz gründlicher Vorbereitungen scheitert die Operation. Die meisten der Avantgarde-Hubschrauber brechen ab. Um Informationen über die Gründe für den Ausfall der Operation zu sammeln, sendet der ukrainische Sicherheitsdienst ihren Agenten in das Zentrum der Zone. Von jetzt an hängt alles von dir ab.