Die Menschheit ist belagert als die volle Kraft der mentalen Horden, die sich über die ganze Welt ausbreiten, das Überbleibsel einer zerbrochenen und geschlagenen Zivilisation. Der letzte verbliebene Widerstand gegen die Invasion ist die Erdverteidigungstruppe, die von Sam geführt wird. Croteam kehrt mit einem leistungsstarken Prequel in die Serious Sam-Serie zurück, die Chaos auf beispiellose Ebenen skaliert. Die klassische Serious Sam Formel wird durch das Setzen eines unaufhaltsamen Arsenals gegen eine unvorstellbare Anzahl von Feinden, die Spieler erfordert, um zu kreisen und Backpedal-Blast ihren Weg aus unmöglichen Situationen.