Im Gegensatz zu den ersten drei Spielen der Reihe dreht sich Saints Row 4 nicht darum, dass die Hauptfigur drei rivalisierende Banden besiegt, um eine Stadt zu übernehmen. Die Heiligen sind inzwischen ein Begriff, und ihr Führer ist Präsident der Vereinigten Staaten geworden. Die Antagonisten in Saints Row 4 sind eine einfallende Alien-Rasse, die als Zin bekannt ist. Der größte Teil des Spiels findet in einer Computersimulation der von den Zin kontrollierten Stadt Steelport statt, in der der Protagonist versucht, sich und seine Gefährten zu befreien