Resident Evil 4 HD basiert direkt auf dem Wii-Port und bietet alle neuen Funktionen, die die Wii hinzugefügt hat. Einige der Hauptmerkmale dieser Version sind atemberaubende HD-Grafiken, die zum ersten Mal mit flüssigen 60 Bildern pro Sekunde laufen. Es wurde auch optisch komplett überarbeitet, um diesem verehrten Titel die höchste grafische Qualität aller Zeiten zu verleihen. Es wurde vollständig für den Breitbildschirm optimiert, die Texte wurden geschärft und die Texturen von Charakteren, Hintergründen und Objekten im Spiel wurden verbessert. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Zwischensequenzen des Szenarios Separate Ways nicht in HD vorliegen und ihre Auflösung verringert und im Sepia-Format platziert wurde. Abgesehen vom aktualisierten HUD wurde der Movie Browser so korrigiert, dass er jetzt Zwischensequenzen in Echtzeit anzeigt, anstatt der vorgerenderten Zwischensequenz für PS2, wie es bei der Wii-Version der Fall war. Der Cheat für die Söldnerkostüme bleibt erhalten und funktioniert voll und ganz.