In diesem Western RPG aus der Egoperspektive schlüpft der Spieler in die Rolle von Courier 6 und überlebt nur knapp, nachdem er seiner Fracht beraubt, erschossen und von einem Mafiaboss in New Vegas in ein flaches Grab gesteckt wurde. Der Kurier macht sich auf, ihre Räuber ausfindig zu machen und ihre Fracht zurückzuholen. Dabei verheddert er sich in dem komplexen ideologischen und sozioökonomischen Netz der vielen Fraktionen und Siedlungen des postnuklearen Nevadas