Deus Ex: Mankind Divided folgt direkt den Folgen des Aug-Vorfalls, einem Tag, an dem mechanisch augmentierte Bürger auf der ganzen Welt der Kontrolle über ihren Geist und Körper beraubt wurden, was zum Tod von Millionen von Unschuldigen führte. Das Jahr ist jetzt 2029 und die goldene Ära der Augmentationen ist vorbei. Mechanisch augmentierte Menschen gelten als Ausgestoßene und vom Rest der Gesellschaft getrennt. Kriminalität und Terrorakte dienen als dünner Schleier, um eine allumfassende Verschwörung zu vertuschen, die darauf abzielt, die Zukunft der Menschheit zu kontrollieren