Drei Jahre nach dem Nekromorph-Befall an Bord der USS Ishimura erwacht Isaac Clarke verwirrt und orientierungslos aus dem Koma auf einer Raumstation namens The Sprawl. Gerade als sich sein Gesundheitszustand zu verbessern beginnt, wird The Sprawl von noch fortschrittlicheren Formen der Alien-Zombie-Hybriden überrannt