Call of Duty: Ghosts spielt nach einem katastrophalen Ereignis, das das globale Kräfteverhältnis auf der Welt verändert hat. Infolgedessen werden die Vereinigten Staaten nicht mehr als Supermacht anerkannt. Zehn Jahre nach dem Ereignis stellt sich ein unsichtbarer Feind als Bedrohung heraus, aber die Überreste von US-Spezialeinheiten aller Zweige schlossen sich zusammen, um eine Elitegruppe von Soldaten zu bilden, die als „Ghosts“ bekannt sind und entschlossen sind, alle Bedrohungen zu beseitigen, um die Schwachen und die Überreste Amerikas zu schützen